流化床制粒也稱一步制粒法，是將常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥3 個步驟在密閉容器內(nèi)一次完成的方法。1959 年，美國威斯康星州的Wurster 博士首先提出流化床制粒技術(shù)，隨后該技術(shù)迅速發(fā)展，并廣泛用于制藥、食品及化工工業(yè)。我國于上世紀(jì)80 年代相繼從Aeromatec 公司、德國Glaft 公司、日本友誼株式會社引進(jìn)流化床制粒設(shè)備。近年來，由于醫(yī)藥行業(yè)面臨的GMP 認(rèn)證，流化床在我國藥廠已得到普遍應(yīng)用。我公司將從流化床制粒的原理和優(yōu)點(diǎn)、流化床類型的選擇、流化床制粒過程中設(shè)備參數(shù)、工藝參數(shù)、處方參數(shù)對制粒的影響等方面進(jìn)行綜述。
1 流化床制粒原理
在流化床制粒機(jī)中，壓縮空氣和粘合劑溶液按一定比例由噴嘴霧化并噴至流化床層上正處于流化狀態(tài)的物料粉末上。首先液滴使接觸到的粉末潤濕并聚結(jié)在其周圍形成粒子核，同時再由繼續(xù)噴入的液滴落在粒子核表面上產(chǎn)生粘合架橋作用，使粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互結(jié)合，逐漸形成較大的顆粒。干燥后，粉末間的液體橋變成固體橋，即得外形圓整的多孔顆粒。因流化床制粒全過程不受外力作用，僅受床內(nèi)氣流影響，故制得的顆粒密度小，粒子強(qiáng)度低，但顆粒的粒度均勻，流動性、壓縮成形性好。
2 流化床類型選擇
流化床制粒設(shè)備有空氣壓縮系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、噴霧系統(tǒng)及控制系統(tǒng)等組成。主要結(jié)構(gòu)由容器、空氣分流板、噴嘴、過濾袋、空氣進(jìn)出口、物料排出口等組成。按其噴液方式的不同分為3 類：頂噴流化床、轉(zhuǎn)動切噴流化床、底噴流化床。流化床制粒一般選擇頂噴流化床。近年來，為了發(fā)揮流化床制粒的優(yōu)勢，亦出現(xiàn)了一系列以流化床為母體的多功能復(fù)合型制粒設(shè)備。如我公司新推出的多功能流化床、集頂噴制粒，底噴包衣、側(cè)噴制丸包衣為一體。現(xiàn)我們僅就流化床制粒進(jìn)行探討。
3 流化床制粒的優(yōu)點(diǎn)
盡管流化床制粒受到諸多因素影響，但與其他制粒方式相比，該技術(shù)仍具有很多優(yōu)點(diǎn)。
a .物料的干混、濕混、攪拌、顆粒成型、干燥都在同一臺流化床設(shè)備內(nèi)完成，減少了大量的操作環(huán)節(jié)，節(jié)約了生產(chǎn)時間。
b .使生產(chǎn)在密封環(huán)境中進(jìn)行，不但可防止外界對藥物的污染，而且可減少操作人員同具有刺激性或毒性藥物和輔料接觸的機(jī)會，更符合GMP 規(guī)范要求。
c .制得的顆粒粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。
d .可使在組分中含量非常低的藥物在制得的顆粒中分布更均勻。
此外，流化床還能制得多層和多相的功能性粒子，對人們展示出無窮的魅力。
4 流化床制粒的影響因素
流化床制粒是一個復(fù)雜的過程，受到很多因素的影響，可歸納為設(shè)備因素、工藝因素、處方因素等。設(shè)備因素與制粒機(jī)的構(gòu)造有關(guān)，工藝因素與實際的操作條件密切相關(guān)，處方因素則與制粒材料和粘合劑的種類與濃度有關(guān)。
4.1 設(shè)備因素
在流化床制粒機(jī)中，空氣分流板及容器均對粒子的運(yùn)動產(chǎn)生影響。其中容器的材料和形狀對粒子運(yùn)動的影響更大。不但要保證物料粉末能達(dá)到很好的流化狀態(tài)，也要使物料不與容器的器壁發(fā)生粘附，否則制粒過程中會產(chǎn)生大量細(xì)粉。現(xiàn)在容器的材料有多種，主要為含碳量低的不銹鋼(sus304)，形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產(chǎn)廠家都對筒體采取了拋光處理。在制粒過程中，空氣分流板上會放置1 一2 層(180目左右)的不銹鋼篩網(wǎng)，不但起到承載物料的作用，在一定程度上也減弱了空氣分流板對粒子運(yùn)動的影響。甚至有早期的國外文獻(xiàn)報道空氣分流板對粒子運(yùn)動基本沒有影響。
使用頂噴流化床時，噴嘴的位置會影響噴霧均勻性和物料的潤濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達(dá)物料的距離較長，增加了液相介質(zhì)的揮發(fā)，造成物料不能潤濕*，使顆粒中細(xì)粉增多，呈現(xiàn)噴霧干燥現(xiàn)象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現(xiàn)噴射障礙。使用轉(zhuǎn)動切噴流化床制粒時，混合器的構(gòu)造對制粒也會產(chǎn)生很大影響。國外報道曾比較了2 種不同形狀葉輪的混合器對制粒的影響，在相同的條件下，參比混合器導(dǎo)致很多濕物料粘附在器壁上，而另一種混合器則無此現(xiàn)象。此外，噴槍的種類(單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等)、過濾袋材質(zhì)對顆粒質(zhì)量也有一定影響。。
4.2工藝因素
4.2.1 進(jìn)口溫度
進(jìn)口溫度要控制在適當(dāng)范圍。制粒時若粘合劑的溶媒為水，根據(jù)物料性質(zhì)和所需顆粒大小，進(jìn)溫度一般設(shè)定在25 一55 ℃ 范圍內(nèi)，有實驗證明：相同物料，當(dāng)進(jìn)口溫度由25 ℃ 升至55 ℃ 時，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。若粘合劑的溶媒為有機(jī)溶劑如乙醇等，進(jìn)口溫度應(yīng)稍低，一般在25 一40 ℃ 范圍內(nèi)。溫度過低，溶劑不能及時揮去而使粉末過度潤濕，部分物料粉末會粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子間粘連而起團(tuán)。溫度過高，進(jìn)氣溫度過高，可導(dǎo)致粘合液霧滴被過早干燥而不能有效制粒，還可能引起一些溫度敏感型物料性質(zhì)的變化。干燥時，進(jìn)口溫度一般設(shè)為60 ℃ 左右。溫度過高，顆粒表面的溶媒過快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，結(jié)果會產(chǎn)生大量外干內(nèi)濕的顆粒。溫度過低，干燥時間過長，會產(chǎn)生很多細(xì)粉。
4.2.2 流化風(fēng)量
流化風(fēng)量是指進(jìn)入容器的空氣量，應(yīng)處于一個使物料呈理想流化狀態(tài)的值。噴漿制粒時，若風(fēng)量適宜，物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。風(fēng)量過大，粘合劑水分揮發(fā)過快，粘合力減弱，同時粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度分布寬，細(xì)粉多，風(fēng)量過低時，粘合劑中的溶媒不能及時揮去，物料細(xì)粉之間過分粘連，若不及時加大風(fēng)量，會出現(xiàn)粒徑很大的大顆粒，進(jìn)而形成一個大團(tuán)塊，造成塌床，在工業(yè)生產(chǎn)中這是很嚴(yán)重的事故。在制粒過程中，過濾袋上有時會吸附很多物料的粉末，造成實際流化風(fēng)量的減小，應(yīng)適當(dāng)增加流化風(fēng)量。
4.2.3 霧化空氣壓力
霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關(guān)系，有關(guān)專家認(rèn)為霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。噴霧壓力過低時，一方面，霧化液滴增大，另一方面，霧化液滴噴霧錐角減小，潤濕粉粒的范圍縮小，造成霧化液滴分布不均，容易在局部范圍內(nèi)產(chǎn)生大的濕塊。因物料的流化狀態(tài)會受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對物料的流化狀態(tài)亦有較大影響，當(dāng)增大霧化空氣壓力時，物料的流化狀態(tài)會減弱，應(yīng)增大流化風(fēng)量；反之則相反，操作中應(yīng)綜合考慮。
4.2.4 粘合劑的流速
粘合劑的流速與進(jìn)口空氣的溫度決定著制粒機(jī)內(nèi)的濕度，進(jìn)口溫度不變的情況下，增大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和制粒機(jī)內(nèi)的濕度均增大，濕顆粒不能及時干燥聚結(jié)成團(tuán)，易造成塌床。同樣的條件下，粘合劑的流速過低時，顆粒粒徑較小，細(xì)粉較多，不但操作時間延長，而且容易阻塞噴嘴。必要時，應(yīng)根據(jù)粘合劑溶液的粘度控制流速，若粘合劑的粘度過大，可適當(dāng)降低粘合劑的流速，但是應(yīng)提高進(jìn)口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和塌床。粘合劑的粘度低時，流速應(yīng)大些。
4.3 處方因素
4.3.1 物料的性質(zhì)
在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料重要的物理學(xué)性質(zhì)。物料粉末的粒徑越小，物料的表面積越大，所需粘合劑的量越大。國外有報道在粘合劑流速不變的情況下，物料粉末的粒徑越小，制得的顆粒越小。在物料粉末粒徑變小的情況下，欲制得相同的顆粒，應(yīng)加大粘合劑的流速。但物料粉末的粒徑不宜太小，否則粒子間容易產(chǎn)生粘連，不適合流化床制粒。物料的粒徑分布寬，制得的顆粒牢固、孔隙率低；反之，制得的顆粒疏松、孔隙率高。
用親水性材料制粒時，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋作用才能粘結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒徑不應(yīng)大于280 um ，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可改善制粒效果。
當(dāng)物料為吸水性物質(zhì)如淀粉時，由于物料的吸水性會使粉末表面不能*潤濕，應(yīng)加大粘合劑的流速。即使同一物料，由于含水量不同，粘合劑的流速也不應(yīng)相同，在粘合劑流速相同的條件下，物料的含水量越大，制得的顆粒越大。物料疏水不易潤濕時，不容易制粒，制得顆粒較小，可以嘗試用其他的溶媒或向粘合劑溶液中加入表面活性劑來改進(jìn)。
物料的量對制粒也有很大的影響，當(dāng)投藥量增加時，為了使物料流化，需要增加進(jìn)風(fēng)量，同時物料接受潤濕的幾率減少，噴液速率要相應(yīng)調(diào)整。但是物料量過大，物料粉末不易達(dá)到流化狀態(tài)，而且容易阻塞噴嘴和過濾袋，造成流化風(fēng)量的降低，影響制粒。
4.3.2粘合劑的選擇
粘合劑的作用是在粉末之間形成固體橋，粘合劑的種類、濃度及加入方法均對制粒有很大影響。粘合劑的選擇是整個流化床制粒工藝的關(guān)鍵，理想的粘合劑應(yīng)與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤濕相互粘合成粒.高潔等用不同的粘合劑流化床制粒，得到的顆粒在孔隙率、可壓性上有很大不同。我公司推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮(P VP )、梭甲基纖維素(CMC )、甲基纖維素( MC )、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP )、輕丙基纖維素(HPc )、阿拉伯膠、桃膠、淀粉等，也可以將其配合使用以獲取的效果。
當(dāng)粘合液粘度較高時，所形成液體橋的結(jié)合力相對較強(qiáng)，有能力在微粒、細(xì)粒、顆粒之間形成二次和三次凝聚制粒過程，從而制得的顆粒也較大。但濃度過高如以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 %的PVP 水溶液為粘合劑，不但容易阻塞噴嘴，而且易造成塌床。濃度較低時，粒子之間的粘合力不夠，制得的顆粒小，而且在干燥過程中產(chǎn)生很多細(xì)粉，達(dá)不到預(yù)期效果。有時，用粘合劑的醇溶液制得顆粒較小，細(xì)粉較多，可向粘合劑溶液中加入適量的水提高粘合劑的粘度，能明顯提高制得顆粒的質(zhì)量。粘合劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法、內(nèi)外結(jié)合法。大部分情況需采用前兩種加入方法。同一種粘合劑采用內(nèi)加法時，因溶媒揮發(fā)較快，不易引發(fā)粘合劑的粘性，不容易制得顆粒或制得的顆粒較小。當(dāng)粘合劑如卡樂康公司生產(chǎn)的善達(dá)(部分預(yù)膠化玉米淀粉)的粘性特別容易誘發(fā)時，可采用內(nèi)加法，例如制備規(guī)格為500 mg 膠囊型對乙酞氨基酚片，只要使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 %的對乙酞氨基酚和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為巧%的善達(dá)，就能使片芯達(dá)到很好的硬度和小于0.19 %的脆碎度。但粘合劑的用量較小時，不宜采用內(nèi)加法。
5、實際生產(chǎn)中應(yīng)該注意的問題
實際生產(chǎn)中，有時會出現(xiàn)起團(tuán)或塌床的問題，可能是粘合劑的流速和濃度過大，濕顆粒來不及干燥相互粘連在一起所致，也可能是流化床制粒機(jī)中相對濕度太大，超過了顆粒本身的臨界相對濕度所致，可降低豁合劑流速，在其中加入水或乙醇以降低粘度，同時應(yīng)該適當(dāng)加大流化風(fēng)量并提高進(jìn)口溫度。制粒開始時，因物料的溫度還未*與流化空氣的溫度一致，粘合劑的溶媒不能*揮去，所以粘合劑的流速不應(yīng)過快，同時適當(dāng)提高霧化壓力。待物料的溫度與流化空氣的溫度一致后，應(yīng)適當(dāng)提高粘合劑的流速并降低霧化壓力。中藥顆粒的原料基本為生藥粉和浸膏兩類，通常不用填充劑。當(dāng)采用流化床制備中藥顆粒時，如選擇常用粘合劑，則無法單獨(dú)以此制粒技術(shù)一次性完成顆粒的制備。須在部分工序上與老工藝配合。因此真正達(dá)到流化床制備中藥顆粒一步化，可取的方式是以浸膏直接代替粘合劑制粒。浸膏為粘合劑，顆粒色澤和有效成分的含量會隨浸膏的收率波動而批量間有差異，顆粒結(jié)構(gòu)疏松，抗揉搓性差，直接作為成品并不理想，但用于壓片則質(zhì)量有明顯提高，片表面的高度光潔，*達(dá)到了包糖衣和薄膜衣的要求。用浸膏制備顆粒時，因浸膏制品容易吸濕，應(yīng)控制環(huán)境的濕度，特別是流化空氣的濕度。
為保證藥品的質(zhì)量，流化床制粒過程必須不對生產(chǎn)環(huán)境形成污染，也不對藥物造成污染。進(jìn)入系統(tǒng)實施流化以及干燥的熱空氣必須先加熱后經(jīng)中效和亞過濾器過濾，必要時還需除濕，保證所用氣體干燥潔凈，對藥物不造成污染。系統(tǒng)所需的壓縮空氣氣源進(jìn)入流化床前也應(yīng)具備除濕、除味、除塵等一系列措施。流化床在生產(chǎn)使用中必須定期*清洗，尤其在更換藥物品種時，清洗更顯重要，以防止藥物交叉污染和混批、混藥。過濾袋一般采用防靜電布，每次制粒后都要認(rèn)真清洗，一方面是衛(wèi)生學(xué)要求，更重要的是一旦過濾袋阻塞，不僅造成流化風(fēng)量急劇降低，嚴(yán)重影響物料的流化狀態(tài)，而且會使床體內(nèi)的粉塵增多，制粒過程不能順利進(jìn)行。
當(dāng)制備填裝膠囊用顆粒及包衣用致密的球形顆粒時，應(yīng)以轉(zhuǎn)動流化床制粒為主。
